案例展示

洛拉替尼新辅助治疗达pCRALK-TKIs 新辅助未来可期

在未来的研究中还需要确定更多问题,包括确定从新辅助ALK-TKI中获益更多的目标人群,找到新辅助治疗的最佳治疗持续时间,最佳策略(单药治疗或联合治疗)等。

近年来,我国ALK-TKIs发展迅猛。随着2022年布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼相继获 NMPA 批准用于一线治疗并进入医保,ALK-TKIs 正式开启了三代同堂的治疗格局。ALK-TKI已被证明可以对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者产生显著反应。然而,ALK-TKIs 新辅助治疗在 ALK 阳性NSCLC患者中的应用仍然是一个有争议的话题。在本病例报告中,我们介绍了一个患者的临床病程,从最初无法切除的III期 (cT1bN2M0) 肺腺癌患者,被发现通过二代测序检测携带ALK突变,到接受洛拉替尼新辅助治疗,最终实现右上肺病灶的根治性切除,病理学结果表明病理完全缓解(pCR)。据我们所知,这是首例ALK阳性且最初不可切除的III期 NSCLC 患者,通过洛拉替尼新辅助治疗实现 pCR的报道。这进一步支持了ALK-TKIs 在新辅助治疗领域的可行性。

由于III期NSCLC患者的治疗高度个体化,因此需要根据患者因素由多学科介入指导。对于III期患者,建议进行新辅助化疗,可行的话进行手术切除。NeoADAURA试验证实了新辅助靶向治疗对EGFR突变患者的有效性和安全性,表明新辅助靶向治疗的临床效果优于新辅助化疗。然而,新辅助治疗对ALK阳性非小细胞肺癌的疗效和安全性仍不确定。洛拉替尼作为第三代ALK抑制剂,旨在穿过血脑屏障以实现中枢神经系统(CNS)的高暴露。在之前的一些研究中,洛拉替尼在第一代或第二代ALK抑制剂失败后表现出强大的抗肿瘤活性。研究发现,与克唑替尼相比,洛拉替尼在晚期 NSCLC 中具有显著更长的无进展生存期和更高的颅内反应。然而,在局部晚期NSCLC中,需要进一步的研究来证明洛拉替尼的有效性和安全性。

一名60岁男性,吸烟史长达30年,每天吸两包烟。2020年年度体检时发现右上肺有高密度结节,经鉴定到医院就诊。2022年复查CT时发现结节扩大至1.3*0.9cm,与多个纵隔淋巴结肿大一致,最大达2.2*1.3cm,由超声引导下经支气管针吸活检的病理评估诊断为NSCLC。免疫组织化学分析显示原发灶中 NapsinA (+++)、TTF-1 (+++) 和 P40 (-) 表达,淋巴结中 TTF-1 (++)、NapsinA (++) 表达。通过上腹部增强 CT 扫描、头部磁共振成像 (MRI) 和全身骨发射 CT (ECT) 扫描,未发现明显转移。综合来看,根据第8版AJCC/UICC分期系统,该患者被归类为cT1bN2M0,IIIA期。此外,通过NGS检测处于ALK融合状态。

对于这类患者,指南不建议手术。患者于2022年8月12日开始接受洛拉替尼新辅助治疗,每日口服 100mg。洛拉替尼治疗一个周期(28 天)后,CT扫描显示原发肿瘤缩小了 31%,最大纵隔淋巴结缩小了 35%,但临床分期仍为 IIIA (cT1aN2M0)。然而,在接下来的两个周期的洛拉替尼治疗后,未发现肿瘤大小发生显著变化。患者经历了2级高脂血症,这是新辅助治疗唯一观察到的不良反应。

最后一剂洛拉替尼两天后,进行了电视胸腔镜右上肺叶切除术和系统淋巴结清扫术。手术完全切除(R0),粘连轻微,术中出血少。术后病理检查显示纤维化结节,淋巴结和原发灶均未见肿瘤细胞,提示病理完全缓解(pCR)。

手术后六天发生心房颤动,没有明显的触发因素,施用胺碘酮来控制症状。手术后九天,患者出院,没有出现任何进一步的院内并发症。出院后4天继续原来的洛拉替尼治疗方案,建议每三个月复查一次CT,以发现复发情况。

新辅助靶向治疗是近年来引起广泛关注的新兴领域。目前,新辅助靶向治疗主要用于 EGFR 阳性 的NSCLC 患者,众所周知,ALK通路的驱动依赖性要强于EGFR,且晚期ALK-TKI的疗效显著优于EGFR-TKI的疗效,但目前深入研究 ALK-TKI 对可切除 ALK 阳性 NSCLC 疗效的临床试验有限,只有一些病例报告和小型回顾性研究支持使用新辅助ALK定向治疗。

当前有两项正在进行的II期新辅助ALK试验:ALNEO(NCT05015010)和NAUTIKA1(NCT04302025)试验。ALNEO试验是一项单臂多中心临床试验,检查可能可切除的III期ALK阳性NSCLC患者接受新辅助口服阿来替尼600mgbid两个周期共八周。手术后,患者将接受辅助阿来替尼600mgbid×24个周期(96周)。主要终点是主要病理反应。该试验于2021年开始,预计将于2026年完成。NAUTIKA-1试验是针对可切除的IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者的单臂试验。患者将接受八周的阿来替尼新辅助治疗,然后是两年的阿来替尼辅助治疗。主要终点是主要病理反应和完全病理反应。该试验于2020年开始,预计将于2029年完成。

最早进行ALK-TKI新辅助探索的是一代的克唑替尼,一项涉及11例经病理证实的N2 ALK阳性NSCLC病例的研究中,患者接受新辅助克唑替尼后接受手术,其中2例达到 pCR。随着药物的迭代,阿来替尼的新辅助探索也体现出优异的成绩。在今年的AATS大会中,广东省人民医院的钟文昭教授团队汇报了首个中国ALK-TKI围术期回顾性对照研究的结果:总计纳入了40例患者,其中21例接受了阿来替尼的新辅助治疗,19例接受了克唑替尼新辅助治疗,接受阿来替尼新辅助治疗的患者的MPR率与pCR率更高。

在未来的研究中还需要确定更多问题,包括确定从新辅助ALK-TKI中获益更多的目标人群,找到新辅助治疗的最佳治疗持续时间,最佳策略(单药治疗或联合治疗)等。而且,即便接受了新辅助治疗,手术后患者依然有较大的术后复发风险。总之,ALK-TKI新辅助治疗之路还要继续探索,从目前为止的临床案例和小型研究报道中我们已经看到了希望的曙光,相信未来可期。

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